Análisis fármaco-genómico de la respuesta a la 6-mercaptopurina en la Leucemia Linfoblástica Aguda (LAL).

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) comprende casi el 30% de los canceres pediátricos, en los cuales aproximadamente el 80% de los pacientes atendidos en el Servicio de Hemato-Oncología Pediátrica (SHOP) del Centro Hospitalario Pereira Rosell alcanzan una recuperación completa. El tratamiento de estas afecciones consiste en la administración simultánea de varios medicamentos diferentes durante dos o tres años. Sin embargo, el tratamiento actual se ve complicado por efectos adversos a corto y/o largo plazo, debido al estrecho rango farmacológico y a la acción inespecífica de estos medicamentos, provocando que cerca del 20% de los pacientes no puedan ser curados. El éxito del tratamiento actual con el protocolo BFM se atribuye, en parte, a los meses de mantenimiento del mismo; el cual prolonga la remisión obtenida durante la etapa de mantenimiento. A pesar del éxito del tratamiento, existe un porcentaje de pacientes (cerca del 20%) que no responden adecuadamente al tratamiento. Al mismo tiempo, debido al estrecho rango farmacológico y a la acción inespecífica de los fármacos, varios pacientes sufren eventos de toxicidad hematológica y/o hepática severa como consecuencia de la quimioterapia. Por tanto, una reducción de la toxicidad relacionada con los fármacos resultaría en una menor interrupción de la quimioterapia y por lo tanto en un menor número de recaídas de la enfermedad, provocando un aumento adicional en la tasa de sobrevida. Aunque parte del riesgo de recurrencia, la eficacia y/o la toxicidad pueden ser predichas a partir de características de cada paciente tales como la edad, el sexo, el conteo de glóbulos blancos, o la presencia de anomalías cromosómicas; más de la mitad de los pacientes que presentan toxicidad severa o no responden al tratamiento convencional no pueden ser detectados en base a estas características. Las variantes genéticas de enzimas involucradas en las vías de distribución y metabolización de los fármacos administrados a pacientes con LLA, juegan un rol importante en los efectos adversos y la eficacia del tratamiento. Por esta razón es importante determinar marcadores genéticos que puedan predecir tempranamente que pacientes pueden ser resistentes al tratamiento y/o tener efectos adversos, y así poder ajustar el tratamiento desde el inicio de la terapia. Recientemente nuestro grupo ha identificado que variantes en los genes TPMT y NUDT15 explican parte de las toxicidades hematológicas observadas en la etapa de mantenimiento en pacientes con LLA. Sin embargo estas variantes explican aproximadamente un 30% de las toxicidades observadas. El objetivo de este proyecto es identificar cuáles son las causas genéticas de toxicidad debido a 6-mercaptopurina. Para esto analizaremos variantes no relevadas en los genes TPMT y NUDT15 y polimorfismos en otros genes vinculados al metabolismo de la 6-mercaptopurina en pacientes con LLA.