Modulación de panexones y conexones pericitarios por sustancias vasoactivas

El cerebro requiere gran aporte de nutrientes, y está demostrado que el Flujo sanguíneo está relacionado con el aporte de nutrientes como O2 y glucosa, así como con la remoción de deshechos, producto del metabolismo celular. El Flujo sanguíneo cerebral está sujeto a una estricta regulación mediada por la unidad neurovascular. La unidad neurovascular está integrada por neuronas, células gliales y células que conforman la barrera hematoencefálica. La barrera hematoencefálica está conformada por células endoteliales y pericitos envueltos en lámina basal endotelial. Los pericitos son células pericapilares contráctiles y juegan un importante rol en la variación del diámetro vascular capilar. Resultados previos del laboratorio donde se realizará este proyecto (Abudara, Mai, no publicado) sugieren que este tipo celular es muy permeable al medio extracelular gracias a la expresión de canales de conexina 43 y panexina 1. Las conexinas y panexinas son proteínas trasmembrana que se oligomerizan en hexámeros formando poros, que permiten el pasaje de iones (Ca+2) y moléculas de gran tamaño (ATP, adenosina, glutamato). La hipótesis de este proyecto es que la contracción y dilatación pericitarias podrían estar asociadas a cambios en la permeabilidad celular, mediadas por conexinas y/o panexinas. En este escenario nos cuestionamos si los agentes vasoactivos capaces de regular el tono contráctil pericitario generan variaciones en la permeabilidad celular. El objetivo de este proyecto es evidenciar una regulación en la permeabilidad pericitaria a través de conexinas o panexinas mediada por agentes que regulen el tono contráctil de los pericitos. Para esto se realizarán experimentos de permeabilidad al bromuro de etidio a través de canales de conexinas y panexinas en rodajas agudas de hipocampo, CA1 en condiciones control y en presencia de agentes inhibidores y estimuladores del tono pericitario. Este proyecto favorecerá a la comprensión de los mecanismos que regulan la permeabilidad pericitaria por moduladores del estado contráctil pericitario, algunos de los cuales constituyen mediadores que acoplan la actividad neuronal al flujo sanguíneo y al intercambio vascular (acoplamiento neurovascular) para satisfacer los requerimientos metabólicos cerebrales. En condiciones patológicas la inflamación o isquemia, o en enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer, la regulación de la permeabilidad pericitaria por los agentes vasoactivos y las vías de señalización por ellos desencadenadas podrían afectarse generando una alteración en la perfusión cerebral.