Caracterización y bases moleculares de la cardiotoxicidad ante exposición aguda a quimioterápicos antineoplásicos de uso común en Uruguay.

Cáncer es un conjunto de enfermedades con crecimiento celular anormal con la potencialidad de invadir y/o diseminar a otras partes del cuerpo (2). En Uruguay hay alta mortalidad comparativa por cáncer (1). Los quimioterápicos (QT) son fármacos usados para la terapéutica de diversas neoplasias. Tienen efectos adversos porque afectan células neoplásicas y también células normales. Los efectos adversos, agudos a crónicos, son un factor limitante en su uso aun cuando QT son un recurso efectivo en el tratamiento del cáncer. Un efecto adverso que condiciona su uso por secuelas posibles en pacientes que mejoran del cáncer es la cardiotoxicidad. El corazón depende para su correcto funcionamiento de la acción concertada de canales iónicos y calcio intracelular. Este proyecto estudia y caracteriza los efectos funcionales cardiotóxicos agudos de QT representativos de cuatro familias, en órgano y células aisladas de modelos animales, siendo los QT propuestos algunos de los más usados en Uruguay. Ellos son 5-FluoroUracilo (5-FU) (Análogo pirimidínico), Cisplatino (CPT) (Derivados de platino), Taxol (Taxanos) y Doxorubicinas (Antraciclinas). El objetivo específico 1 - valora en corazones aislados las curvas dosis-respuesta de QT puros, formulaciones y combinaciones más comunes de los mismos en Uruguay. Se espera caracterizar alteraciones del funcionamiento cardíaco a nivel de excitabilidad (cronotropismo, ritmo, etc) y contractilidad (inotropismo, velocidad/relajación de contracción, etc) en situación basal. Dada la comorbilidad entre enfermedades cardíacas y cáncer, el objetivo específico 2 - es comprender como la cardiotoxicidad aguda de estos quimioterápicos influye si hay daño cardíaco preexistente en corazón aislado (ej. injuria por isquemia/reperfusión). Dado que existen agentes químicos cardioprotectores como los anestésicos opioides (remifentanilo, RF), se evaluará si dosis bajas de los mismos son útiles para tratar la cardiotoxicidad aguda en situación basal o ante injuria por isquemia/reperfusión. El objetivo específico 3 - es dilucidar en células aisladas, cómo se relacionan los efectos cardiotóxicos agudos con canales iónicos y homeostasis de calcio intracelular. Es importante para comprender los mecanismos tóxicos y evaluación de tratamientos a futuro. Prácticamente no hay datos para 5-FU y CPT. Hay estudios parciales para taxanos y antraciclinas, pero ningún tiene el enfoque integral propuesto en este objetivo/proyecto. La investigación se realizará en 24 meses. Su importancia es conocer las manifestaciones y dosis frente a las cuales los riesgos de cardiotoxicidad aguda se evidencian, a la par que sugiere cómo puede encararse la cardiotoxicidad en caso de existir enfermedades cardíacas asociadas, valorando uso de cardioprotectores. Finalmente, explicará cómo los QT impactan a canales iónicos y calcio intracelular directa o indirectamente.