Química Farmacéutica

La constante búsqueda de nuevos compuestos con actividad antiparasitaria es un campo de la Química Farmacéutica que está ampliamente justificado, tanto desde un punto de vista sanitario como económico. Nuevos fármacos antiparasitarios son necesarios con urgencia para el tratamiento y control de enfermedades tales como helmintiasis, enfermedad de Chagas, malaria y enfermedad del sueño entre otras. Alrededor del 70 % de los fármacos de uso clínico que ingresan al mercado son productos naturales, derivados o inspirados en éstos. Dentro de estos, las estructuras aisladas de productos marinos son sorprendentemente distintas a las de origen terrestre, presumiblemente debido a las distintas propiedades físicas y fisicoquímicas del entorno. Estos productos son intrínsecamente bioactivos y por lo tanto se los considera potenciales fármacos. Un desafío de la Química Farmacéutica es la obtención de análogos simplificados de productos naturales con actividad biológica. En esta simplificación molecular se destaca la evaluación de dominos parciales ó fragmentos de los productos naturales y la sustitución de un isóstero por otro (grupo funcional, heterociclo). Una segunda estrategia para la obtención de moléculas líderes es la síntesis de fragmentos que pueden ensamblarse para potenciar su actividad. En esta estrategia se plantea utilizar fragmentos activos que puedan actuar sobre una misma diana farmacológica por más de un mecanismo de acción o en más de un sitio de unión. Nuestro grupo ha desarrollado un programa de síntesis, simplificación molecular y evaluación antiparasitaria y citotóxica en líneas tumorales empleando como modelos productos naturales entre otros a los Bengazoles, Mycotiazol, Myxotiazol y Cystotiazol, Phorboxazole A y B, Hennoxazoles, Scleritodermina A y Aerucyclamidas. Con el grado de conocimiento alcanzado hasta el momento, en este proyecto se seguirá trabajando en la construcción de diversidad molecular, mediante aproximaciones sintéticas convergentes, que utilicen los sub-sistemas previamente sintetizados. La síntesis guiada por un target es una poderosa herramienta de la Quimica Medicinal. En nuestro grupo se ha estado trabajando en la síntesis de potenciales inhibidores enzimáticos. En este proyecto, Se prepararán potenciales inhibidores de las metalobetalactamasas (MBLs) y de la Tiorredoxina Glutatión Reductasa (TGR). El objetivo general de este proyecto es aplicar una estrategia sintética que nos permita obtener i) análogos a productos naturales y sus fragmentos claves ii) potenciales inhibidores enzimáticos. Se realizarán los estudios de actividades antihelmínticas, citotóxicas, de inhibición deMBLs, de TGR, antitripanosómica y antimalárica, aplicando ciclos de Química Medicinal para la optimización de la/s misma/s. En los casos exitosos se programará la síntesis a mayor escala. El desarrollo de los procesos de producción de fármacos y otros compuestos biológicamente activos tanto a escala del multigramo como industrial es otro de los campos de trabajo que se llevarán a cabo en este proyecto. Las líneas de investigación programadas son las siguientes: i) Síntesis de análogos de Neopeltolide. ii) Síntesis de nuevos compuestos híbridos iii) Síntesis de macrociclos azólicos y no azólicos iv) Síntesis de análogos a Bacillamidas v) Síntesis de análogos a Argyrina vi) Preparación de biciclos fusionados de cinco miembros como inhibidores de MBLs vii) Síntesis de nuevas estructuras tiazolidin-1,4-tiacepinas como inhibidores de TGR. viii) Evaluación biológica ix)) Síntesis a escala piloto o escala de producción de productos biológicamente activos