I+D de inhibidores selectivos de caspasa-3 como potenciales fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es el desorden neurodegenerativo con mayor prevalencia a nivel mundial para el cual actualmente no existe cura. Una de las principales razones que ha impedido el desarrollo de un tratamiento efectivo para detener o prevenir EA es el desconocimiento de los factores que causan la enfermedad. Recientemente, la enzima caspasa-3 ha sido propuesta como potencial blanco terapéutico para el tratamiento de EA. Sin embargo, la mayoría de los inhibidores descritos hasta el momento carecen de selectividad y no hay información disponible sobre su citotoxicidad o su actividad in vivo. En este sentido en nuestro grupo de investigación hemos estado trabajando en la investigación de los determinantes estructurales más relevantes para la inhibición selectiva de caspasa-3. Para esto se han realizado cálculos de docking y dinámica molecular de inhibidores existentes. Estos resultados han derivado en el diseño racional de nuevas entidades químicas a ser sintetizadas y evaluadas. En este marco, el paso limitante lo constituye la evaluación de los nuevos compuestos en caspasa-3 y otras caspasas ya que estas enzimas no se producen de forma recombinante en nuestro país por lo cual deben ser adquiridas comercialmente, siendo su costo muy elevado. Teniendo en cuenta lo mencionado anteriormente, en el presente proyecto se plantea avanzar en la búsqueda de inhibidores reversibles capaces de modular selectivamente la sobreexpresión de caspasa-3 a fin de disminuir los efectos colaterales causados por inhibidores irreversibles o no selectivos. La puesta a punto de un protocolo eficiente para la producción de caspasa-3 recombinante posibilitará la obtención local de la enzima haciendo más dinámica y viable la etapa de evaluación de los potenciales inhibidores a ser sintetizados. Lo anterior permitirá además el rediseño asistido por computadora de nuevas entidades químicas y la validación de la metodología teórica aplicada previamente la cual se empleará para el estudio a nivel atómico detallado del mecanismo de inhibición de los nuevos compuestos. Además, la puesta a punto del protocolo permitirá a futuro su aplicación a otras caspasas lo cual resulta fundamental para evaluar la selectividad de los potenciales inhibidores. Los nuevos compuestos serán evaluados en líneas celulares neuronales HT22 a fin de determinar su toxicidad así como también la capacidad de los mismos de modular procesos apoptóticos exacerbados.