Implicancias de la expresión anómala de la enzima mutagénica AID en la progresión de la Leucemia Linfoide Crónica.

El linfocito B juega un papel central en la generación de la respuesta inmunológica humoral, a través de la producción de anticuerpos. Para llegar a una optimización en dicha respuesta, es necesario la existencia de los procesos de Hipermutación Somática (HS) y Conmutación Isotipica (CI). Ambos eventos comparten un origen molecular común que refiere a la presencia de mutaciones en regiones específicas de los genes de inmunoglobulinas. En 1999 se describió una enzima indispensable para la iniciación de ambos procesos. La enzima AID, por “activation induced cytidine deaminase”; es capaz de generar mutaciones puntuales por deaminación de citidinas en el ADN simple hebra de aquellos genes que se están transcribiendo. Sin embargo, esta acción mutagénica indispensable en el proceso de generación de anticuerpos de alta afinidad conlleva el riesgo de favorecer la emergencia de procesos tumorales, particularmente en las hemopatías del linfocito B. En la Leucemia Linfoide Crónica, nuestro grupo describió la sobreexpresión de la enzima AID en pacientes de mal pronóstico. Análisis detallados de estos pacientes revelaron la presencia de una sub-población tumoral que además de expresar esta deaminasa muestran sobre-expresión de moléculas asociadas tanto a la progresión como a la proliferación tumoral. Estos resultados nos llevan a proponer que un estado de activación de la célula B leucémica, disparado por el microambiente celular en órganos linfoides secundarios y/o en la médula ósea, podría ser el responsable de una expresión anómala de AID. Nuestra hipótesis de trabajo, postula que la sobreexpresión continua de AID en el seno del clon leucémico podría ser: a) la causante de generar mutaciones puntuales en el ADN de la célula tumoral generando de esta manera una expresión génica diferencial que podría alterar el comportamiento biológico del clon leucémico, y b) estar en el origen de las deleciones cromosómicas (genes p53 y ATM) que guardan una relación con la progresión clínica de la LLC. En el presente proyecto nos proponemos demostrar que la acción descontrolada de AID en pacientes leucémicos durante un tiempo prolongado, podría ser uno de los mecanismos responsables tanto de la progresión leucémica como de la refractoriedad al tratamiento.