Química Medicinal

La enfermedad de Chagas es una zoonosis, causada por el protozoario flagelado Trypanosoma cruzi (T. cruzi), de amplia distribución en nuestro continente americano. Es la tercer parasitosis en prevalencia en el mundo según la Organización Mundial de la Salud. Es una enfermedad que cursa por tres etapas, aguda, subcrónica y crónica. Aún no existen fármacos efectivos para su tratamiento y los únicos dos utilizados en clínica son efectivos en la etapa aguda de la enfermedad y poseen muchos efectos colaterales (entre ellos, mutagenicidad). Por lo que la búsqueda de agentes que eliminen el parásito sin causar efectos tóxicos es un tema urgente y necesario. En el marco del programa de Grupos I + D de Fármacos Antitripanosomatideos, que venimos desarrollando y que fuese apoyado en el período anterior, trabajamos en búsqueda de nuevos agentes anti-Leishmania, anti-T. brucei y anti-T. cruzi. Específicamente, y continuando con la presente propuesta, identificamos una serie de productos efectivos en modelos agudos de la enfermedad de Chagas, con baja toxicidad y carentes de mutagenicidad. Es así que en la presente propuesta se plantea como objetivo profundizar en el desarrollo de estos agentes con el fin llegar a un candidato a fármaco. En este sentido se propone el estudio de sinergismo biológico entre los productos previamente desarrollados en nuestro grupo, combinando los mismos entre ellos y/o con los productos de uso en clínica, como forma mejorar la acción de los mismos en el tratamiento de la fase aguda y crónica de la enfermedad. Para ello se plantean ensayos in vitro donde se seleccionarán las mejores combinaciones que posteriormente serán utilizadas en modelos agudos de la enfermedad. Las combinaciones que resultasen buenas serán seleccionadas para subsiguientes estudios en modelos crónicos de la enfermedad. Otro aspecto que se plantea en este desarrollo de candidatos a fármacos, es el estudio de la biodistribución de los agentes, como forma de conocer su llegada a los órganos blanco (músculo cardíaco y musculatura lisa, lugar donde anidan las formas amastigotes del parásito). Es así que se plantea el desarrollo de agentes fluorescentes a partir de las estructuras químicas de los líderes identificados en el programa. Así se podrá establecer la distribución de los mismos en el parásito y su huésped. Por otra parte, en el marco del proyecto anterior se planteó la búsqueda de agentes anti-T. cruzi a partir de extractos de plantas nativas uruguayas. Es así que en una tesina de grado finalizada y en una tesis de posgrado en curso se identificaron extractos de plantas con interesantes actividades in vitro y ausencia de toxicidad para modelos celulares mamíferos. Por lo que, en esta propuesta se plantea continuar con la profundización de los estudios de estos extractos y sus principios activos en modelos in vivo de la enfermedad. Finalmente, en este proyecto a 4 años se propone estudiar otra estrategia diferente para combatir esta enfermedad acuciante de la población latinoamericana. Como se sabe el T. cruzi posee una serie de estadios dependiendo del huésped, particularmente en el insecto vector de la enfermedad, vinchuca, se encuentra la forma epimastigote del mismo. En este estadio parasitario muchos de los productos desarrollados por el Grupo de Química Medicinal, durante estos 25 años, han resultado ser muy activos in vitro pero lamentablemente no han continuada a las etapas siguientes del proceso de fármaco, por diferentes problemas asociados a la seguridad del paciente. Aquí, se plantea el estudio de estos compuestos en el tratamiento de vinchucas, como forma de erradicar la forma epimastigote del tracto gastrointestinal de las mismas. Esta es una estrategia innovadora, previamente no estudiada, que permitiría la erradicación de los parásitos sin la necesidad de eliminación del insecto vector lo que no afectaría la pérdida de esta especie del ecosistema (téngase en cuenta que las estrategias actuales de la O.P.S. consisten en el tratamiento de viviendas y zonas afectadas con insecticidas para eliminar el insecto vector, como ya ha sido realizado en ecosistemas uruguayos, brasileros, chilenos y argentinos). En este programa multidisciplinar se propone la formación de estudiantes de posgrado y de grado en el tema así como el afianzamiento de la colaboración en investigación con grupos expertos en modelos animales de enfermedad de Chagas y en el manejo del insecto vector. Lo que permitirá consolidación de una red de trabajo en la I + D de Fármacos Anti-T. cruzi.