La subpoblación proliferante en la leucemia linfoide crónica acumula preferencialmente deleciones ATM: El vínculo entre AID y la inestabilidad genómica.

El linfocito B juega un papel central en la generación de la respuesta inmunológica humoral a través de la producción de anticuerpos. Para llegar a dicha respuesta es necesaria la existencia de: la Hipermutación Somática (HS) y la Conmutación Isotipica (CI). Ambos eventos comparten un origen molecular común que es la presencia de mutaciones en regiones específicas de los genes de inmunoglobulinas. En 1999 se describe una enzima indispensable para la iniciación de ambos procesos. La enzima AID (Activation Induced cytidine Deaminase) es capaz de generar mutaciones puntuales por desaminación de citidinas en el ADN simple hebra de aquellos genes que se están transcribiendo. Sin embargo, esta acción mutagénica indispensable en el proceso de generación de anticuerpos de alta afinidad conlleva el riesgo de favorecer la emergencia de procesos tumorales, particularmente en las hemopatías del linfocito B. En la Leucemia Linfoide Crónica, (LLC) nuestro grupo describió la sobreexpresión de la enzima AID en pacientes de mal pronóstico. Análisis detallados de estos pacientes revelaron la presencia de una subpoblación tumoral que además de expresar esta desaminasa muestran sobreexpresión de moléculas asociadas tanto a la progresión como a la proliferación tumoral. Estos resultados nos llevan a proponer que un estado de activación de la célula B leucémica en un microambiente tumoral activado, es responsable de la expresión anómala de la AID. Nuestra hipótesis de trabajo, postula que la sobreexpresión continua de AID en el seno del clon leucémico podría ser la causante de las dos principales deleciones cromosómicas de peor pronóstico en la LLC (genes p53 y ATM). En el presente proyecto nos proponemos demostrar que la acción descontrolada de AID durante un tiempo prolongado en pacientes leucémicos es uno de los principales mecanismos por el cual se originan dichas deleciones y en consecuencia, la refractariedad al tratamiento.