La disfunción mitocondrial en la infertilidad masculina

La infertilidad conyugal afecta alrededor del 15% de las parejas en edad reproductiva. En más de la mitad de los casos las causas corresponden a patologías masculinas. La causa de infertilidad masculina es desconocida en un 30 a 50%, no existiendo por lo tanto un tratamiento adecuado. Factores ambientales influyen en individuos genéticamente predispuestos para conducir a un fenotipo infértil o con problemas para concebir. Se sabe que el daño del ADN espermático puede reducir la capacidad fecundante de los espermatozoides. El daño del ADN es inducido por las especies reactivas del oxígeno (ROS) que se producen durante la respiración celular a nivel de la membrana mitocondrial interna. El radical superóxido y el óxido nítrico mitocondriales forman peroxinitrito. Estos agentes rápidamente reaccionan con lípidos, proteínas y ADN, produciendo nitración de las mismas. La acumulación de moléculas nitradas refleja un desbalance entre la formación de oxidantes y defensas antioxidantes denominado estrés nitroxidativo. El estrés nitrooxidativo produce disfunción mitocondrial en enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares y podría ser una de las causas de infertilidad masculina, produciendo especialmente daño del ADN. El papel del ADN mitocondrial no ha sido estudiado en estos fenómenos. Polimorfismos de nucleótidos simple mitocondriales que se han ido acumulando en los individuos durante la evolución y que persisten en las poblaciones en la forma de diferentes haplotipos podrían jugar un rol en la susceptibilidad genética de la población masculina a la infertilidad. En este trabajo planteamos que en pacientes genéticamente predispuestos, la disfunción mitocondrial espermática determina un aumento del estrés nitrooxidativo llevando a un daño de enzimas claves del metabolismo espermático y del DNA nuclear y mitocondrial. Esto determina espermatozoides defectuosos incapaces de fecundar. Para demostrarlo, se hará un estudio caso-control en pacientes fértiles e infértiles mediante un espermiograma completo y el análisis de la función respiratoria mitocondrial en función del daño del ADN nuclear y mitocondrial y de la presencia de proteínas nitradas. Se analizará si existen cambios en estos parámetros cuando se incuba a los espermatozoides con drogas dirigidas a la mitocondria con capacidad antioxidantes demostrada en otros modelos. Además se probará la fertilidad de espermatozoides sometidos a ROS y posteriormente tratados con drogas antioxidantes utilizando un modelo de fecundación in vitro en ratones. Finalmente se compararán los haplotipos mitocondriales determinados por PCR entre individuos fértiles e infértiles en relación con el análisis del consumo de oxígeno de los espermatozoides y de los parámetros seminales. Esperamos que estos resultados contribuyan al esclarecimiento de las causas de infertilidad masculina y nos aproximen a una posible terapéutica de la misma como por ejemplo el uso de drogas antioxidantes.