Evaluación in vivo de la actividad anti-inflamatoria/anti-aterogénica de un nitroalqueno mimético de tocoferol

La aterosclerosis y sus complicaciones son una causa principal de morbi-mortalidad en sociedades occidentales. El aumento de la LDL en sangre (hipercolesterolemia) y el desarrollo de un proceso inflamatorio crónico en la pared vascular son dos factores patogénicos principales en el desarrollo de la placa de ateroma, elemento patognomónico de esta enfermedad. En nuestro grupo de investigación en "Biología Vascular y Desarrollo de Fármacos" recientemente hemos diseñado una nueva estrategia farmacológica para el tratamiento de la aterosclerosis tomando en cuenta el metabolismo del alfa-tocoferol y el papel que juegan la LDL y el proceso inflamatorio crónicooxidativo en el desarrollo de la enfermedad. Diseñamos y sintetizamos una serie de compuestos híbridos miméticos del alfa-tocoferol al que le adicionamos el grupo funcional nitroalqueno, grupo con probadas propiedades anti-inflamatorias y anti-aterogénicas (Solicitud de PCT en EEUU, 2014; co-inventores Drs. C. Batthyány y G.V. López). Esta novedosa concepción farmacológica se basa en que la molécula híbrida se debería incorporar selectivamente en las partículas lipoproteicas debido a la presencia del alfa-tocoferol en la molécula y a la acción específica de las proteínas transferidora de alfa-tocoferol. Una vez que el compuesto híbrido haya sido incorporado a la LDL, esta lipoproteína será la encargada de transportarlo hasta las lesiones ateromatosas de modo que el compuesto pueda ejercer, in situ en el propio sitio de la lesión aterogénica, las acciones anti-inflamatorias y anti-aterogénicas de los nitroalquenos. Así, la partícula de LDL es utilizada como un transportador del compuesto híbrido “nitroalquenos del alfa-tocoferol” (NATOH) a las lesiones. Previamente ya hemos realizado la caracterización fisicoquímica y biológica de los compuestos híbridos y demostramos que los mismos se incorporan a las lipoproteínas tanto in vitro como in vivo. En esta propuesta estudiaremos los potenciales efectos anti-aterogénicos del NATOH en modelos animales: 1- modelo de aterosclerosis en ratones ApoE-/-; 2- modelo de hipertensión arterial en ratones inducida por Angiotensina II; y 3- modelo de aterosclerosis en pez cebra inducida por dieta hipercolesterolémica.