Estudio del uso de codones sinónimos en genes vinculados a la resistencia a antibióticos en bacterias.

Son relativamente escasos los estudios realizados a nivel de la variación en el uso de codones sinónimos (UCS) a nivel de gen, analizando la frecuencia diferencial de los tripletes entre dominios o regiones. Por cierto son muchos menos los trabajos que se centran en estos aspectos, pero vinculándolos a la resistencia bacteriana a antibióticos. En este sentido la variación sinónima ha sido poco estudiada en relación a estos mecanismos de gran importancia para la sanidad mundial. En forma general permanecen sin contestar algunas preguntas como: ¿Cuál es el comportamiento del UCS en los genes involucrado en la resistencia respecto al resto de los genes del genoma?, ¿Tiene esto alguna relación con el replicón en el que se encuentra el gen, con el genoma del cual proviene (en caso de un evento de transferencia horizontal) y/o con la hebra en la que se encuentra?, ¿Cómo es el comportamiento de los genes homólogos que no están vinculados a mecanismos de resistencia?, ¿Qué implicancia puede tener esta variación en la función del gen y en el fenotipo resistente? Recientemente se ha reportado que el UCS en las distintas regiones dentro de un gen no es homogéneo y se ha demostrado que cambios sinónimos generan efectos funcionales importantes para varias proteínas. Ahora las preguntas surgen naturalmente: ¿Se asocia esta conservación diferencial con el correcto plegamiento de la proteína? ¿Existen patrones diferenciales en ciertas estructuras proteicas o hacia la exposición de ciertos residuos?, ¿Qué codones sinónimos son preferidos en ciertas zonas con respecto a otras? ¿Cómo es el comportamiento en diferentes miembros de una familia génica y en particular como varia la conservación en el núcleo funcional de estas proteínas? La disposición de genomas y el ordenamiento de la información en base de datos específicas de resistencia permiten hoy encarar el estudio de estos aspectos con el principal objetivo de generar un marco teórico, no presente en la actualidad, para el diseño de experimentos (in vivo e in silico) que permitan cuantificar de forma precisa el efecto de esta variación sinónima sobre la respuesta de las bacterias al tratamiento con antibióticos. Este proyecto plantea aportar información para contestar estas preguntas a partir de una metodología probada en el laboratorio de Organización y Evolución del Genoma. Proponemos una estrategia que integra varios grupos de técnicas dentro del análisis bioinformático: análisis de UCS, reconstrucción filogenética, manejo de bases de datos, cálculo de tasas de evolución, predicción de estructura tridimensional de proteínas, entre otros. Se estudiarán, además aspectos básicos vinculados a la evolución del UCS, los patrones particulares asociados a eventos de transferencia horizontal, comportamiento de familias génicas, entre otros. El proyecto representa una excelente oportunidad para la vinculación de la responsable al ámbito académico-científico facilitando la posterior continuación con los estudios de posgrado en áreas en franco desarrollo como lo son la bioinformática y la genómica. Finalmente la propuesta contribuirá a una línea de investigación central del laboratorio.