Compuestos híbridos combinando agrupamientos nitrona y 1,3-tiazol como inhibidores selectivos de caspasa-3: potenciales agentes frente a la Enfermedad de Alzheimer

La Enfermedad de Alzheimer (EA) es un desorden neurológico progresivo e irreversible que deteriora de modo gradual la memoria y las capacidades cognitivas del paciente y que puede estar acompañando de cambios de humor, desorientación y delirio. Es la forma más común de demencia en el mundo, con alrededor de 47 millones de personas afectadas en 2015 y se estima que en unos 20 años este número podría ascender a 131.5 millones. La EA constituye un serio problema de salud pública con un impacto socioeconómico importante tanto para las familias de personas afectadas como para los sistemas de salud, en especial en países de bajos recursos. Además, debido al envejecimiento de la población esta situación podría agravarse en el futuro. Actualmente no existe cura para la EA y los únicos fármacos aprobados para su tratamiento tienen como efecto una mejora transitoria de los síntomas de la enfermedad, pero no son capaces de revertir o detener el daño neuronal asociado. Una de las principales razones que ha impedido el desarrollo de un tratamiento efectivo para detener o prevenir la EA ha sido el desconocimiento de los procesos bioquímicos que la desencadenan. Recientemente, distintas líneas de evidencia han señalado a la enzima caspasa-3 como un interesante blanco terapéutico ya que la misma no sólo participa en procesos apoptóticos característicos de etapas avanzadas de EA sino que también cumple un rol importante en la patogénesis de la enfermedad, estando involucrada también en procesos no apoptóticos durante etapas tempranas de la misma. En este sentido, en nuestro grupo de investigación hemos estado trabajando en el desarrollo de inhibidores reversibles y selectivos de caspasa-3. Teniendo en cuenta los resultados obtenidos hasta el momento, el presente proyecto plantea la síntesis de moléculas híbridas como potenciales inhibidores selectivos de caspasa-3. Estos compuestos serán evaluados frente a caspasa-3 y caspasa-7 y se determinará su efecto neuroprotector en líneas celulares neuronales. Además, se llevarán a cabo estudios de pre-clínicos a fin de seleccionar moléculas para ensayos in vivo en una modelo no-transgénico de rata que simula EA, etapa que constituye una piedra angular en cualquier plan basado en el desarrollo de fármacos y que sin duda contribuirá significativamente al descubrimiento de agentes terapéuticos exitosos.