Caspasa-3 como blanco terapéutico novedoso para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer: avanzando en la identificación de inhibidores reversibles y selectivos.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un desorden neurodegenerativo de gran prevalencia a nivel mundial. Casi dos tercios de la población afectada reside en países de escasos recursos, en los cuales se espera que ocurra una mayor incidencia de la enfermedad a largo plazo. La causa de la aparición de EA es incierta. Se han planteado dos hipótesis tratando de explicar dicha aparición, la “hipótesis colinérgica” relaciona la neurodegeneración con la pérdida de neurotransmisión colinérgica, la cual está implicada en el aprendizaje y la memoria. Mientras que la “hipótesis amiloide” postula que la neurodegeneración observada en EA es consecuencia de la formación de placas seniles, debido al depósito del péptido β amiloide (Aβ). El tratamiento empleado actualmente se basa principalmente en restablecer la neurotransmisión colinérgica. Este tratamiento no es eficaz debido a que no es capaz de detener el progreso de la neurodegeneración sino que únicamente brinda una mejora transitoria de los síntomas de la enfermedad, permitiéndole al paciente tener mejor calidad de vida. En base a este déficit en el tratamiento actual se requiere un nuevo blanco terapéutico para el tratamiento de esta desgarradora enfermedad. En este contexto se plantea a caspasa-3 como nuevo blanco, debido a que esta enzima está involucrada en el desencadenamiento de EA. Es importante destacar que pacientes en etapas tempranas de la enfermedad presentan sobreexpresión de caspasa-3 activa, por otra parte se la ha relacionado con la producción de Aβ. Cabe destacar que caspasa-3 presenta un 54 % de identidad con caspasa-7, enzima que no se encuentra sobreexpresada en EA. A pesar de la alta identidad presentada existen diferencias relevantes en sitios claves para la actividad enzimática que aportan para el desarrollo de nuevos fármacos. En este trabajo, se plantea desarrollar nuevos fármacos capaces de inhibir selectivamente a caspasa-3 activa. En base a las diferencias encontradas en los sitios de interacción de ambas caspasas y a inhibidores selectivos reportados, se propone la síntesis de nuevos derivados tiazólicos como posibles inhibidores selectivos de caspasa-3. Se investigará acerca de los determinantes estructurales más relevantes para una inhibición selectiva de caspasa-3 de estos nuevos derivados así como también aquellas características que permitan una menor citotoxicidad en la línea célular HT22 y un mejor pasaje a través de la barrera hematoencefálica. Al finalizar este proyecto habremos obtenido información fundamental sobre la capacidad de los nuevos derivados de inhibir selectivamente a caspasa-3. El conocimiento adquirido permitirá asimismo un futuro re-diseño de nuevas entidades químicas que contribuirán a seguir avanzando en esta línea de investigación.