Ensayo Clínico Para Demostrar la Inducción de Transportadores de Membrana en la Respuesta Farmacocinética No Lineal y en el Desarrollo de Tolerancia a la Respuesta Antiepiléptica Durante Tratamientos Crónicos con Fenitoína

La fenitoína es un antiepiléptico ampliamente utilizado en terapéutica pese al inconveniente que ofrece su farmacocinética no lineal, dado que pequeños incrementos dosis provocan grandes aumentos de la concentración plasmática. Hasta el día de hoy se sostiene que este comportamiento es provocado por la saturación de las enzimas que la metabolizan. Evidencias recogidas por nuestro grupo de investigación cuestionan fuertemente esta afirmación. Se ha propuesto que la causa de dicha no linealidad sería la capacidad inductiva concentración-dependiente que posee la droga sobre determinados transportadores de eflujo, más concretamente MRP2. Éstos participan de la natural detoxificación de xenobióticos, ubicándose en la barrera hematoencefálica (BHE), en la hepatobiliar, y en la membrana apical de los enterocitos. Transfieren una amplia gama de sustratos, entre los cuales se encuentra la fenitoína. La misma es metabolizada principalmente a nivel hepático. Un aumento de la expresión de MRP2 a nivel hepatobiliar llevaría a menores concentraciones del fármaco en el hepatocito, provocando así una menor tasa de metabolización, al tiempo que su vertido al intestino le permite reingresar nuevamente a la circulación sistémica. La inducción de fenitoína sobre MRP2, así como su recirculación enterohepática, son fenómenos bien referenciados en la literatura. Se propone la realización de un ensayo clínico en voluntarios sanos, hombres y mujeres, para aportar evidencias científicas sobre la hipótesis planteada. Se compararán dos tratamientos con iguales velocidades (mg/h): uno convencional, donde se mantienen concentraciones inductoras tras la administración frecuente de pequeñas dosis, y otro alternativo, en el cual las dosis son más grandes y distanciadas, llevando a una mayor oscilación de concentraciones. Al ser la inducción un fenómeno tiempo-dependiente, se espera con el segundo tratamiento evitar que la sobre-expresión de transportadores siga operando al momento de administrar una nueva dosis. Esto se comprobará mediante la comparación de las concentraciones plasmáticas medias de estado estacionario obtenidas en los dos esquemas terapéuticos, las cuales no deberían diferir significativamente en el caso de saturación enzimática. Mediante el monitoreo de la droga en saliva se estudiará la inducción de MRP2 en las glándulas salivales durante ambos tratamientos. Las conclusiones se extenderán a la BHE, ya que está irrigada con idéntica concentración de fármaco. Se probará de esta manera la posible resistencia farmacológica al tratamiento convencional, por descenso de la concentración de principio activo en el sitio de acción a causa de la constante sobre-expresión del transportador. Para el tratamiento alternativo se espera que la inducción no interfiera con el ingreso del fármaco al cerebro. El ensayo aportará datos para dos tesis de posgrado, una estudia la variabilidad de la respuesta farmacocinética intra-individuo, y la otra inter-individuo, especialmente hombre-mujer. Las diferencias de sexo, tanto por el tamaño corporal como por el diferente contenido de enzimas y transportadores, agregaría un elemento muy interesante al análisis de la eventual respuesta clínica diferente. Las conclusiones del Proyecto podrán tener no sólo alto impacto farmacocinético, sino también terapéutico, aportando datos que contribuirán a mejorar el entendimiento sobre epilepsias refractarias por sobre-expresión de transportadores y proponiendo caminos para disminuir su incidencia.