DISEÑO DE COMPUESTOS TWIN CON ACTIVIDAD ANTIVIRAL CONTRA EL VIRUS INFLUENZA Y EL VIRUS RESPIRATORIO SINCITIAL

Las infecciones respiratorias agudas como las provocadas por virus Influenza o el virus respiratorio sincitial (VRS) siguen siendo hoy un problema a nivel de salud pública. Si bien para virus influenza anualmente se diseña una vacuna y existen antivirales aprobados de uso corriente, (amantadina y sus derivados y zanamivir y oseltamivir), la alta variabilidad del este virus y el uso continuo de estos compuestos, conlleva la aparición de variantes que no pueden ser controladas y que se convierten en nuevas amenazas para la salud. En el caso de VRS pese a los múltiples esfuerzos realizados, hasta el momento no existe vacuna eficaz y las dos terapias antivirales aprobadas (palivizumab y ribavirina) no son de uso universal y tiene un uso restringido para casos bien establecidos. Es por esta razón que la búsqueda de nuevos compuestos con capacidad antiviral capaces de controlar estas infecciones así como de reducir el surgimiento de nuevas variantes se hace necesaria y urgente. Según lo han reportado algunos estudios, la búsqueda de moléculas cuyos blancos de acción pudieran ser complejos comunes a distintos virus durante el proceso de replicación, permitiría utilizar dichas moléculas contra virus diferentes. A su vez, desde el punto de vista de la síntesis químico de moléculas, se postula que en el diseño de fármacos antivirales, moléculas con capacidad de atacar varias vías esenciales en el ciclo de infección de un virus, serían las más apropiadas. La combinación de dos farmacóforos en una misma molécula, se denomina molécula twin, Es objetivo de este proyecto es la búsqueda y diseño de nuevas moléculas que presenten actividad antiviral contra virus influenza y VRS. Se realizará una selección de un número representativo moléculas de distintas familias de la librería de compuestos del Laboratorio de Moléculas Bioactivas (CENUR Litoral Norte, UdelaR) y 25 moléculas con similitud estructural a una molécula reportada con actividad antiviral para influenza y VRS, las cuales serán sometidas a un ensayo de citotoxicidad a desarrollarse en la Sección Virología de la Facultad de Ciencias y a un ensayo de screening con virus recombinantes portadores de genes reporteros (influenza-nLuc y VRS-GFP) en el Laboratoire de Virologie et Pathologie Humaine VirPath de la Facultad de Medicine de Lyon 1. A partir de estos resultados, las moléculas con actividad antiviral serán analizadas en ensayos específicos in vitro con cepas de referencia de VRS y de aislados naturales a realizarse en la Facultad de Ciencias , mientras que los ensayos con virus influenza serán llevado a cabo en Lyon 1 . Las estructuras de las moléculas seleccionadas, serán rediseñadas para la producción de moléculas twin que nuevamente serán ensayadas para comprobar su potencial como antiviral siendo además sometidas a análisis transcriptomico.