Inmunidad Innata

El sistema inmune posee mecanismos de autorregulación negativa, cuya falla da lugar a las enfermedades autoinmunes y alérgicas. Si bien esta regulación es ejercida centralmente por las células T reguladoras, las señales iniciales para la misma provienen del sistema inmune innato, y en particular de las células dendríticas (DCs). Las DCs decodifican información molecular del propio cuerpo y de origen externo, e instruyen respuestas adaptativas, tanto efectoras como reguladoras. Las respuestas reguladoras son aprovechadas por los patógenos capaces de establecerse en forma crónica en hospederos vertebrados. Entre estos patógenos, los más complejos y notables en su capacidad inmunorreguladora son los pertenecientes al reino animal, es decir los helmintos (nematodes y platelmintos). La búsqueda de moléculas y mecanismos moleculares derivados de helmintos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias se ha convertido en un terreno vigoroso de investigación en la última década. Nuestro grupo tiene experiencia en bioquímica, biología molecular e inmunología del platelminto Echinococcus granulosus, y propone usarla para identificar moléculas y mecanismos inmunorreguladores de este parásito. El modelo es muy promisorio dada la notable capacidad del parásito de controlar al sistema inmune. El adulto, que se aloja en el intestino de cánidos interaccionando con la mucosa, no dispara inflamación local. La larva se desarrolla en variedad de mamíferos incluyendo el humano, formando la hidátide. Si bien el hígado es el sitio de infección ancestral (del género Echinococcus) y aún preferencial de E. granulosus larvario, esta especie puede colonizar diversos órganos. La hidátide persiste por años, llegando a las decenas de cm de diámetro, rodeada de una cápsula de colágeno del hospedero sin inflamación. Proponemos analizar una serie de materiales y moléculas candidatos del parásito, inicialmente en cuanto a su decodificación in vitro por DCs, enfocando a la capacidad de inhibir la activación de las células por estímulos inflamatorios (agonistas de TLR). Para materiales y efectos de especial interés, buscaremos identificar mecanismos moleculares (agonistas, receptores, vías de señalización, cambios a nivel metabólico) involucrados, así como consecuencias sobre la capacidad de DCs de estimular respuestas T. Para los materiales más promisorios, ensayaremos la capacidad de inhibir la inmunopatología en un modelo en ratón. Para las formas del parásito que se instalan en el perro, estudiaremos una familia de proteínas secretadas de tipo Kunitz. Sabemos que algunas de estas proteínas bloquean canales iónicos activados por pH ácido (ASIC). Este tipo de canales son necesarios para la activación de DCs. La familia Kunitz nos abrirá también una puerta al estudio de las secreciones de la oncosfera. Este estadio, crucial porque da origen a la hidátide pero de difícil acceso, expresa en alto nivel, según datos de transcriptoma, una proteína Kunitz candidata a bloquear ASIC. Para la hidátide, estudiaremos por un lado la familia de apolipoproteínas denominada “antígeno B”, muy abundante en su líquido interno, pero expresada en todo el ciclo de vida del parásito. Hay para esta familia diversas observaciones publicadas de actividad inmunorreguladora sobre DCs, cuyo mecanismo se desconoce. Dado su carácter de apolipoproteína, y los múltiples puntos de contacto entre el metabolismo lipídico y la función de DCs, haremos foco en particular en posibles actividades debidas al trasiego de lípidos entre hospedero y parásito. Por otro lado, continuaremos el estudio de la cubierta extracelular de la hidátide, la masiva capa laminar (CL), compuesta por mucinas. Hemos observado que una preparación de la CL (pLL) que imita a partículas liberadas durante el crecimiento de la hidátide, induce un fenotipo semi-maduro en DCs, en parte a través de inhibir la vía de PI3K/Akt, central en la inmunogenicidad de estas células. Estudiaremos los mecanismos de esta inhibición, incluyendo la participación de un péptido candidato del parásito. Sabemos que pLL comparte con los adyuvantes particulados, como la alúmina, la capacidad de activar el inflamasoma y de reclutar células inflamatorias. Exploraremos la hipótesis que la inhibición de PI3K/Akt impide que las partículas de la CL actúen como adyuvantes para los antígenos del parásito. Nuestros datos sugieren que los glúcidos que son el componente mayor de la CL no contienen señales para el sistema inmune sistémico. Sin embargo, también sugieren que esos glúcidos están optimizados para interaccionar con receptores específicos del hígado, un notorio sitio de inducción de respuestas tolerogénicas. Evaluaremos esta hipótesis en modelos celulares, y para uno de estos receptores, expresado en macrófagos, exploraremos si hay señalización celular antiinflamatoria a través del mismo. Asimismo estudiaremos si esos carbohidratos pueden dirigir a un antígeno modelo a presentación tolerogénica hepática.