Control neuronal del intercambio mediado por hemicanales en pericitos del hipocampo y sus implicancias en la micro-circulación cerebral

Identificaremos el control neuronal ejercido por la activación de receptores NMDA sobre la vía de intercambio mediada por hemicanales (HCs) expresados en pericitos pericapilares del hipocampo – una estructura involucrada en procesos de memoria y aprendizaje, determinando un rol para esta modulación en la microvasculatura cerebral. Los HCs están formados por hexámeros de panexinas o conexinas, subunidades proteicas no homólogas entre sí; ambas rodean un gran poro central que permite la transferencia de iones y moléculas de importancia fisiológica (K+, Ca2+, prostaglandinas, glucosa, glutamato, ATP, enzimas, y ácido araquidónico) entre los medios intra- y extra-celulares. Variaciones en el número de HCs abiertos en la membrana del pericito ajustarían el intercambio entre el pericito y el fluido intersticial cerebral que circunda a astrocitos y neuronas. Debido a su estratégica localización en la interfase sangre/cerebro, proponemos que los HCs de los pericitos actúen como llaves de paso para regular el pasaje de factores de señalización que acoplen la actividad neuronal al tono capilar cerebral local y al transporte a través de la barrera hemato-encefálica favoreciendo el suministro de oxígeno y glucosa durante la actividad. Dicho acoplamiento neurovascular sería requerido durante los procesos de aprendizaje y memoria y estaría vulnerado en situaciones de daño isquémico o neurodegenerativo debido a desajustes en el balance de HCs funcionales que acelerarían la injuria neuronal. Mediante un abordaje multidisciplinario que incluye técnicas de detección inmune y de biología molecular para el silenciamiento de proteínas, imagenología funcional, aproximaciones farmacológicas, microscopía confocal y de barrido, ensayos sobre funcionalidad vascular y experimentos de captación de colorante en rodajas agudas de hipocampo y animales enteros, identificaremos la naturaleza molecular (tipos de conexinas/panexinas) de los hemicanales de los pericitos en condiciones basales y determinaremos si el intercambio a su través es dependiente de la actividad neuronal. De confirmar esto último, caracterizaremos algunos de los mecanismos subyacentes al control nervioso [receptores neuronales (NMDA) y mensajeros mediadores (Óxido Nítrico)] de los HCs y demostraremos algunas de sus implicancias en la fisiología del pericito (i.e. señalización por Ca2+) y de la microcirculación cerebral (i.e. diámetro capilar). Contrastaremos además el estado funcional de los HCs de los pericitos pericapilares en situaciones de inflamación o isquemia cerebral evidenciando un rol para estos hemicanales en la performance y la homeostasis de los circuitos neuronales.