Símiles de Productos Naturales como Potenciales Antibacterianos: Síntesis por medio de Cicloadiciones [4+2] y Transformaciones Fotoquímicas y Evaluación Microbiológica

Debido en gran parte a la falta de quimioterapias efectivas y a la rápida aparición de resistencia contra los fármacos disponibles, las enfermedades infecciosas constituyen una de las principales causas de muerte a nivel mundial. De hecho, la tuberculosis y las infecciones causadas por microorganismos pertenecientes al grupo ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanni, Pseudomona aeruginosa, y Escherichia coli) con resistencia multiple (MDR) o extensa (XDR) son un problema global que ha generado iniciativas de instituciones academicas, industriales, y gubernamentales para estimular el desarrollo de nuevos fármacos antibacterianos. Los productos naturales han sido y continúan siendo una fuente importante de moléculas con actividad antibacteriana, y por lo tanto tienen un lugar importante en estos programas de desarrollo. De cualquier manera, la identificación de productos naturales biológicamente activos con estructuras novedosas es un proceso tedioso, y dada su complejidad estructural la síntesis de análogos de estos compuestos tiene sus limitaciones. Una alternativa que sortea algunos de estos inconvenientes la presentan los símiles de productos naturales (SPNs), compuestos a los cuales se puede acceder de manera rápida y en pocos pasos de reacción y cuyos esqueletos carbonados y funcionalidades químicas se asemejan a los de los productos naturales. Con apoyo del programa CSIC I+D elaboraremos estrategias que combinan reacciones de cicloadición [4+2] de Diels Alder con transformaciones fotoquímicas en la síntesis de SPNs, así como también evaluar la actividad antibacteriana y antimicobacteriana de estos compuestos utilizando ensayos rápidos. Esta estrategia permitirá obtener una variedad de sistemas policíclicos, incluyendo indenoquinolinas, indenopiridazinas, dihidrofluorenonas, diazabiciclo[4.1.0]heptanos, y biciclo[4.1.0]heptanos (norcaranos), todos con funcionalidad química variada e ideales para la preparación de bibliotecas de derivados. Los métodos que se continuarán desarrollando como parte de las actividades serán de utilidad no solo para la preparación de los SPNs objetivo, sino que además podrán ser empleados como herramientas en la síntesis de otros tipos de moléculas. Lo que es mas importante, de observarse actividad antibacteriana estos compuestos podrían ser considerados como puntos de partida en el diseño de nuevos fármacos. Esto tendría un gran impacto, mas si se tiene en cuenta la gran necesidad que existe de encontrar moléculas biológicamente activas con estructuras novedosas que puedan escapar a los mecanismos de resistencia que se observan para antibióticos tradicionales. Las actividades propuestas involucran trabajos de grado y de posgrado, y serán llevadas a cabo por un grupo interdisciplinario y multiinstitucional de la Universidad de la República que incluye docentes y estudiantes del CENUR Litoral Norte y de la Facultad de Química.