Participación de la actividad mitocondrial en el establecimiento de un fenotipo neurotóxico en astrocitos. Implicancias para la Esclerosis Lateral Amiotrófica

La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa mortal que afecta específicamente a las motoneuronas, con una incidencia anual de 1-2 por 100000 personas. La causa de la muerte neuronal es desconocida y entre los mecanismos patogénicos propuestos se incluyen excitotoxicidad, disfunción mitocondrial y agregación proteica entre otros. Nuestro grupo de investigación trabaja sobre la hipótesis de que los astrocitos frente a la injuria inicial alteran su función habitual de soporte neuronal y adoptan un fenotipo neurotóxico que determina muerte neuronal contribuyendo a la progresión de la enfermedad. En los modelos animales portadores de la mutación G93A de la enzima humana superóxido dismutasa-1 (SODG93A, ligada a formas familiares de la ELA) los astrocitos resultan neurotóxicos para las motoneuronas. Exhiben además disfunción mitocondrial caracterizada por disminución de la capacidad de consumo de oxígeno y aumento del estrés oxidativo que al recomponerse revierte la toxicidad lo cual sugiere una asociación entre ambos eventos. Al activar el metabolismo mitocondrial con dicloroacetato un estimulador de la piruvato deshidrogenasa, los astrocitos SODG93A reducen su neurotoxicidad y además disminuyen su capacidad proliferativa. Recientemente nuestro laboratorio ha aislado astrocitos de fenotipo aberrantes (denominados AbAs) de la médula espinal de ratas SODG93A adultas sintomáticas, caracterizados por gran capacidad proliferativa e inusual actividad neurotóxica que no aparecen en los animales asintomáticos. En estudios preliminares las células AbA presentan fragmentación mitocondrial y disminución de la capacidad respiratoria. El presente proyecto propone caracterizar la función mitocondrial en las células AbA analizando su asociación con la capacidad proliferativa y la neurotoxicidad que identifica a estas células. Además se analizará la posibilidad de modular ambos eventos con dicloroacetato tanto in vitro como in vivo en ratas portadoras de la SODG93A. Estas células se presentan como candidatos para mediar la progresión lesional en la enfermedad, por lo tanto analizar en profundidad su funcionalidad mitocondrial aumentará el conocimiento sobre la patogenia de la ELA y permitirá identificar blancos potenciales para el diseño de nuevas estrategias terapéuticas.