Nuevos compuestos bioorganometálicos de rutenio

Nuestra propuesta se centra en el desarrollo de compuestos organometálicos de rutenio con actividad contra protozoarios tripanosomátidos que son agentes etiológicos de parasitosis que constituyen un problema sanitario muy importante concentrado en áreas pobres del planeta: la enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana), producida por el protozoario Trypanosoma cruzi, y la enfermedad del sueño (tripanosomiasis africana humana), producida por el protozoario Trypanosoma brucei. Debido a la falta de métodos de inmunoprofilaxis, una quimioterapia inadecuada y una baja inversión histórica por parte de la industria farmacéutica, estas enfermedades siguen presentando los más altos índices de mortandad. Nuestro grupo tiene antecedentes de larga data en el desarrollo de compuestos de coordinación clásicos con actividad tripanosomicida. Tomando en cuenta el hecho de que la Química Bioorganometálica no había explorado hasta ese momento el desarrollo de potenciales agentes tripanosomicidas, en años recientes incursionamos con éxito también en el desarrollo de compuestos biorganometálicos rutenio-areno. Tomando en cuenta estos antecedentes, este proyecto propone avanzar en esta temática profundizando los trabajos en Química Bioorganometálica. En particular, se diseñarán compuestos organometálicos rutenio-ciclopentadienilo que incluirán co-ligandos orgánicos que presentan actividad propia frente a tripanosomátidos, con el fin de mejorar el perfil farmacológico de estos últimos y/o lograr un mecanismo de acción dual debido por un lado al ligando bioactivo y por otro al rutenio, cuyos compuestos han demostrado su amplia potencialidad terapéutica. El trabajo incluirá la síntesis y caracterización exhaustiva de los compuestos utilizando diferentes técnicas propias de la Química Inorgánica y, en particular, de la Química Bioorganometálica, el estudio de sus propiedades fisicoquímicas de relevancia biológica, la evaluación de su actividad tripanosomicida in vitro en Trypanosoma cruzi y Trypanosoma brucei y de su citotoxicidad en células mamíferas. Se incursionará en el probable mecanismo de acción de los compuestos estudiando blancos propios del co-ligando bioactivo presente en la esfera de coordinación del rutenio: metabolismo reductivo (formación por biorreducción en el parásito de radicales libres tóxicos para el mismo) o inhibición de la biosíntesis de esteroles, según cuál sea el ligando bioactivo presente en el compuesto de rutenio. También, se evaluará al ADN como posible diana ya que muchos compuestos metálicos bioactivos actúan sobre esta biomolécula. Además, dada la importancia de la interacción de fármacos metálicos con proteínas presentes en el medio biológico sobre el comportamiento biológico de éstos, se estudiará la interacción de los complejos de rutenio desarrollados con albúmina y transferrina como proteínas modelo.