Desarrollo de métodos bioquímicos de diagnóstico de enfermedades mitocondriales humanas OXPHOS

Las Enfermedades Mitocondriales son uno de los errores innatos del metabolismo más comunes, con una prevalencia estimada conservadora de aproximadamente 1:5000. Sin embargo, la medicina mitocondrial es una especialidad relativamente nueva y como consecuencia los médicos todavía poseen evidencia limitada para formular decisiones sobre el diagnóstico y el tratamiento del paciente. La gran variabilidad en el fenotipo clínico y la falta de biomarcadores sensibles y específicos, hacen que el diagnostico de las Enfermedades Mitocondriales sea un verdadero desafío para los clínicos en especial en el área pediátrica. Aún hoy, para su diagnóstico se requiere de una batería de estudios en distintos tejidos. Algunos estudios básicos en sangre y en orina pueden realizarse en nuestro medio y ayudan a sostener el diagnóstico de una posible Enfermedad Mitocondrial, ante cada caso concreto. La falta de mayor número de herramientas diagnósticas hace que las familias transiten por un camino de incertidumbre con importante desgaste emocional y en algunos casos económico para poder derivar muestras, pagar estudios costosos y/o trasladarse al extranjero para realizar los estudios más complejos. Es ésta una realidad que deberíamos intentar mejorar apuntando a que exista en nuestro país una evaluación centralizada y más completa de estas enfermedades. Nuestro proyecto apunta a desarrollar métodos bioquímicos de evaluación de la función mitocondrial en células y tejidos humanos y a generar parámetros indicativos de función mitocondrial normal o disfunción mitocondrial, que puedan ser aplicados al diagnóstico de enfermedades mitocondriales humanas en nuestro país. Para alcanzar este objetivo planteamos: 1) Evaluar la medida de consumo de oxígeno mitocondrial en células mononucleares y plaquetas obtenidas de sangre humana como elemento diagnóstico de enfermedades mitocondriales. 2) Evaluar la correlación entre la función, masa y forma mitocondrial en células mononucleares obtenidas de sangre humana. 3) Poner a punto la evaluación de la función mitocondrial midiendo consumo de oxígeno en fibroblastos de piel humana y biopsias musculares humanas. 4) Relacionar los parámetros de función mitocondrial con la presencia de mutaciones causantes de disfunción mitocondrial en el genoma de los individuos en estudio. El proyecto es impulsado por investigadores del Centro de Investigaciones Biomédicas (CEINBIO) de la Facultad de Medicina y por el Laboratorio de Pesquisa Neonatal y Unidad de Diagnóstico y Tratamiento del Centro de Referencia Nacional de Defectos Congénitos y Enfermedades Raras (CRENADECER) del Banco de Previsión Social (BPS). El grupo de investigación está formado por docentes de varios Departamentos de la Facultad de Medicina e investigadores del Institut Pasteur de Montevideo. El mismo es de gran interés tanto para el grupo de investigación como para la contraparte. Para el grupo de investigación el proyecto constituirá una oportunidad única para evaluar el impacto de mutaciones sobre la función, masa y forma mitocondrial, en el contexto de una patología humana de gran relevancia como son las Enfermedades Mitocondriales. El análisis del impacto de la mutaciones (en particular de proteínas de los complejos respiratorios) sobre la estructura de las proteínas nos ayudará a comprender mejor el funcionamiento de la cadena de transporte electrónico. El proyecto también nos permitirá establecer si las medidas de consumo de oxígeno, masa y forma mitocondrial y coenzima Q10 obtenidas en células obtenidas de sangre periférica son representativas de lo que ocurre en otros tejidos, como por ejemplo el músculo esquelético. Para la contraparte, el proyecto redundará en un mayor número de elementos para el diagnóstico de las enfermedades mitocondriales; incorporando medidas de funcionalidad, diagnóstico molecular y biomarcadores de última generación. Permitirá además establecer un flujo o algoritmo diagnóstico utilizando todas las herramientas expuestas de forma lógica y optimizando los recursos disponibles. Con estos elementos el diagnóstico podrá hacerse en forma completa en el país, sin necesidad de realizar estudios en el exterior, facilitando el tratamiento precoz y el asesoramiento genético de las familias. Estamos convencidos que este proyecto redundará en beneficios concretos para el paciente y su familia. Por último el proyecto tendrá un impacto muy positivo sobre el sector salud en nuestro país, ya que se formará un núcleo interdisciplinario con profesionales médicos e investigadores clínicos y básicos dedicado a la medicina translacional, una rama de la biomedicina donde convergen las observaciones realizadas en la mesada y en la práctica médica. Este núcleo combinará recursos y conocimientos y generará recursos humanos capacitados, conduciendo a mejoras tangibles en el diagnóstico de las Enfermedades Mitocondriales en nuestro país.