Complejos heterolépticos Metal-bisfosfonato-intercalante como potenciales agentes antichagásicos

Una de las estrategias utilizadas en la búsqueda de fármacos adecuados para combatir la enfermedad de Chagas, ha sido la de evaluar drogas que están siendo utilizadas para el tratamiento de otras enfermedades. En este marco, algunos bisfosfonatos comerciales que se utilizan clínicamente para el tratamiento de enfermedades óseas, han resultados activos frente a Trypanosoma cruzi (T. cruzi), agente etiológico de esta enfermedad. Por otro lado, la complejación de estos compuestos con metales de transición ya ha sido utilizada por nuestro grupo como estrategia para mejorar su perfil farmacológico con excelentes resultados. En este proyecto, se propone el desarrollo de nuevos complejos metálicos (de paladio y platino) de ligandos mixtos: los bisfosfonatos alendronato y pamidronato como ligandos bioactivos y derivados de fenantrolina y bipiridina como co-ligandos. Los derivados de fenantrolina y bipiridina son compuestos cuyos complejos metálicos han probado ser intercalantes de ADN. La inclusión de estos co-ligandos en los complejos propuestos tiene como objetivo generar especies que presenten más de un mecanismo de acción: la inhibición de enzimas a través de los ligandos bisfosfonato y la acción sobre el ADN a través de los metales y co-ligandos seleccionados. De esta manera, se espera que los complejos diseñados resulten más activos que el bisfosfonato libre. Además de la síntesis y caracterización estructural y química de las nuevas especies, se propone estudiar su actividad frente a la forma amastigota intracelular de T. cruzi. Con el fin de comprobar la hipótesis propuesta, se estudiará la capacidad de los complejos obtenidos de inhibir las enzimas parasitarias farnesil disfosfato sintasa y solanesil difosfato sintasa así como de interactuar con ADN. Se espera obtener un número importante de complejos análogos de paladio y platino que permitan establecer relaciones estructura-propiedades-actividad-mecanismo. Por un lado se propone evaluar el efecto del ion metálico y por otro, el del ligando intercalante sobre la actividad biológica, las propiedades fisicoquímicas y el mecanismo de acción de las nuevas especies. Se espera que los resultados obtenidos confirmen la validez de la estrategia utilizada para obtener nuevos metalofármacos para combatir la enfermedad de Chagas.